Verslag Duchennedag

Op 5 maart organiseerde Nema in samenwerking met Duchenne Parent Project Belgium (DPP België) een themadag rond de ziekte van Duchenne. Met Prof. Nathalie Goemans en Prof. Liesbeth De Waele hadden we twee zeer interessante sprekers rond het onderzoek naar Duchenne.Ikzelf had een presentatie klaar rond ons beleidswerk en de samenwerking met andere patiëntenverenigingen. Een hele boterham dus voor de aanwezigen! Met ruim zestig deelnemers zat de zaal alvast goed vol. 

Exon-skipping, utrofine, cortisone,… hoe zit dat nu? 

Prof. Goemans begon de dag met een heel overzichtelijke stand van zaken van de verschillende kandidaatgeneesmiddelen die momenteel “in de pijplijn” zitten zoals dat heet. Daarbij legde ze uit dat er ruwweg drie verschillende manieren zijn waarop men de ziekte tracht aan te pakken:

  1.  Door het herstellen van het gendefect en het bijhorend gebrek aan dystrofine-eiwit
  2. Door ingrijpen in de pathofysiologische gevolgen van dat gendefect (ontsteking, littekenvorming, …)
  3.  Door ondersteunend behandelen van de symptomen

Het oplossen van het gendefect kan via de techniek van exon-skipping (zie eerdere artikels in NM), door het laten doorlezen van een vroegtijdige stopcodon mutatie (Translarna, te lezen in ons ledentijdschrift NM106), of onrechtstreeks door de aanmaak te stimuleren van het eiwit utrofine dat de taak van dystrofine zou kunnen overnemen.

De pathofysiologische gevolgen van het ontbreken van dystrofine (beschadiging van de spiervezels, waardoor ontsteking en littekenvorming optreden) kunnen dan weer aangepakt worden door toedienen van corticosteroïden, anti-oxidanten of stoffen die de doorbloeding in de spier verhogen.

Bij ondersteunende behandelingen denken we bijvoorbeeld aan multidisciplinaire zorg, hartmedicatie, ademhalingsondersteuning,… Ook deze zijn erg belangrijk en zijn mede de reden dat patiënten met de ziekte van Duchenne opmerkelijk ouder worden dan pakweg 10 tot 20 jaar geleden. 

Terwijl Prof. Goemans nog kort uitlegde waarvoor de verschillende fasen van een klinische studie  staan, benadrukte ze dat het essentieel is voor een veilig en goed werkend medicijn dat alle stappen zorgvuldig (en dus helaas soms traag) doorlopen worden. Verder is het in élke fase van het onderzoek mogelijk dat initieel erg beloftevolle stoffen nog afvallen om diverse redenen (voor meer uitleg over klinische studies zie het artikel via deze link).

Vervolgens overliep Prof. Goemans kort de verschillende kandidaatmedicijnen die momenteel in onderzoek zijn in de verschillende fasen. Daarbij maakte ze onderscheid naargelang het werkingsmechanisme van de stof. Zelf was ik toch enigszins verrast dat er nog een aantal studies lopende waren waarvan ik geen weet  had. Hoewel sommige studies zich nog maar in fase 1 bevinden (in gezonde vrijwilligers dus) en andere voorlopig “on hold” zijn gezet wegens tegenvallende resultaten, is het toch bemoedigend om te zien dat er zoveel studies gaande zijn. We moeten weliswaar in het achterhoofd houden dat er ongetwijfeld nog zullen afvallen bij het doorlopen van de verschillende fasen, maar we mogen toch stellen dat de situatie er nu helemaal anders uitziet dan zo’n 10 jaar geleden. Hieronder het overzicht dat Prof. Goemans ons toonde van de stoffen die al het verst gevorderd zijn in de klinische studies. 

Over de meeste van de hierboven opgesomde stoffen heb ik al vaker geschreven in ons ledentijdschrift NM.

Translarna (vroeger Ataluren) is de stof die door PTC werd ontwikkeld en als enige reeds voorwaardelijk werd goedgekeurd door het Europees Medicijnen Agentschap (EMA). Deze stof zorgt ervoor dat bij jongens met een stopcodon mutatie het dystrofine-gen toch wordt afgelezen, waardoor ook het eiwit gemaakt wordt.

Over Drisapersen (Prosensa/Biomarin) en Eteplirsen (Sarepta), beide ontwikkeld voor exon-51 skipping, zullen de meesten onder jullie ook al wel vaker gelezen hebben. Helaas werden beide stoffen enkele weken voor de lezing van Prof. Goemans geweigerd door het FDA omdat de effectiviteit onvoldoende bewezen zou zijn én er teveel nevenwerkingen waren voor Drisapersen. Ondertussen is er voor Drisapersen wel nog steeds een aanvraag lopende bij het EMA, en ook Sarepta plant voor Eteplirsen een aanvraag tot toelating op de Europese markt. Alle hoop is hier dus zeker niet verloren voor de Europese patiënten. Verder is het belangrijk dat het comité dat beslist over het al dan niet toelaten, bestaat uit echte Duchenne-experten en daar zou bij het FDA mogelijk een probleem geweest zijn. Hopelijk is dit bij het EMA anders. We wachten in spanning af…

Verder zie je in de tabel dat er ook voor overslaan van exonen 44,45 en 53 nog steeds klinische studies lopen, weliswaar “maar” in fase 2. Na de overname van Prosensa door Biomarin werd even gevreesd dat men enkel met Drisapersen zou verder gaan, maar die vrees bleek dus ongegrond.

Over de studie met Idebenone schreef ik reeds een tijdje geleden. De stof verbetert de mitochondriale ademhalingsketen en verlaagt zo de “oxidatieve stress” die veroorzaakt wordt door een gebrek aan energie en zuurstof in de spiercel. De studie die door Prof. Buyse in Leuven werd uitgevoerd, liet positieve resultaten zien. Wel is het zo dat de studie “enkel” werd uitgevoerd op jongens die om een bepaalde reden niet met corticosteroïden behandeld werden, een minderheid dus. Momenteel is de stof al in aanvraag voor registratie bij de FDA en het EMA. Omdat de stof reeds ontwikkeld en getest werd voor andere aandoeningen, zal deze waarschijnlijk snel op de markt kunnen komen. Ondertussen is er een nieuwe studie gepland bij jongens die wel onder steroïdenbehandeling staan.

Een laatste stof in fase 3 was Tadalafil. Die heeft dezelfde werking als Viagra: ze blokkeert een enzyme dat verantwoordelijk is voor de afbraak van een signaalstof die de bloedcirculatie stimuleert. Met andere woorden: een signaal om de bloedcirculatie te verhogen blijft langer aanwezig, waardoor de bloeddoorstroming in de spieren verbetert. Dat zorgt niet alleen voor een langere erectie, maar ook voor een betere doorbloeding van de spieren. Die doorbloeding is aangetast als er geen functioneel dystrofine-eiwit aanwezig is in de spiercellen. Niet verwonderlijk dus dat Tadalafil als mogelijke behandeling getest werd. Ondanks een grootschalige studie in 15 landen en 63 studiecentra (331 deelnemers) bleek de verhoopte verbetering in stapvermogen helaas niet aantoonbaar. Eind januari 2016 besliste de firma Eli Lilly daarom om de studie stop te zetten.

Naast deze fase 3-studies zijn er ook nog tal van andere stoffen in fase 1 en 2 of in preklinische ontwikkeling. Ik overloop ze net als Prof. Goemans even kort:

Myostatin-inhibitoren blokkeren het signaaleiwit dat de spiergroei normaal afremt. Hierdoor kan een grotere spiermassa verwacht worden. De firma Pfizer test momenteel in een fase 2- studie deze benadering met haar stof PF-06252616. Die bleek in de fase 1- studie bij gezonde vrijwilligers alvast na 1 maand reeds een verhoging van de spiergroei te geven. In de nu lopende fase 2- studie test men deze stof bij Duchenne-patiënten. Ook de firma Bristol-Myers Squibb heeft met BMS-986089 een myostatin-inhibitor in fase 2.

Utrofine-opregulatie verhoogt de productie van het eiwit utrofine dat normaal enkel tijdens de foetale fase wordt geproduceerd. Het heeft een vergelijkbare functie als dystrofine en zou daarom mogelijk het dysfunctionele dystrofine kunnen vervangen. Deze therapie is om die reden erg belangrijk voor jongens die een mutatie hebben die niet met exon-skipping kan behandeld worden, hoewel ze ook voor de andere defecten van het dystrofine-gen zeker een meerwaarde kan betekenen. De firma Summit start een fase 2 met de molecule SMT-C1100.

Antifibrotica vertragen het voorkomen van fibrose of littekenvorming. Door het gebrek aan dystrofine treedt er immers beschadiging van de spiercel op met ontsteking en fibrose als gevolg. Momenteel is de stof Givinostat van Italfarmaco (een zgn. HDAC-inhibitor) in een fase 2- studie voor behandeling van fibrose bij de ziekte van Duchenne.

Anti-inflammatoire stoffen moeten dan weer de ontsteking tegengaan die ontstaat door de spierbeschadigingen. De bekendste zijn uiteraard de corticosteroïden, maar deze hebben ook heel wat bijwerkingen zoals zwaarlijvigheid en osteoporose. Een stof die qua structuur sterk op deze corticoïden gelijkt, maar de neveneffecten veel minder heeft, is VBP15 van Reveragen. Deze stof wordt momenteel in fase 2 getest bij jonge kinderen met Duchenne die nog geen corticoïden kregen. Er zijn verder nog enkele andere stoffen die op een andere manier werken, maar dat zou ons te ver leiden in dit korte overzicht. 

Beleidswerk en samenwerk

Na de bijzonder boeiende presentatie van Prof. Goemans was het mijn beurt om de aanwezigen te informeren over de samenwerk die Nema heeft met andere organisaties en over het beleidswerk dat we achter de schermen verrichten. Over ons bezoek aan de internationale bijeenkomst van patiëntenorganisaties in november 2015 te Londen kon je alles al lezen in de vorige NM. Daarin verscheen ook een verslag van het World Orphan Drug Congress in Genève. In beide artikels haalde ik reeds aan dat samenwerking erg belangrijk is. Nationaal geven we daarin alvast het goede voorbeeld door onze samenwerking met zowel DPP België als met onze Waalse zusterorganisatie ABMM (Association Belge contre les Maladies neuro-Musculaires).

Ook met de overkoepelende Belgische organisatie voor zeldzame ziekten Radiorg wordt samengewerkt. Dit is essentieel aangezien we momenteel met verschillende beloftevolle stoffen zitten voor de behandeling van een aantal spierziekten. Voor zeldzame ziekten is er weliswaar een zogenaamde “unmet medical need” procedure waardoor deze stoffen versneld op de markt zouden moeten komen, maar in de praktijk maken hier haast geen firma’s gebruik van omdat deze procedure om verschillende redenen niet interessant is voor hen. Wij willen dit dan ook dringend aankaarten bij het RIZIV, aangezien we deze procedure binnenkort hopelijk gaan nodig hebben om snel toegang te hebben tot de nu in ontwikkeling zijnde medicijnen voor “onze” mensen. Deze problematiek overstijgt echter de niche van de spierziekten en ook ander zeldzame ziekten zullen met dezelfde problemen geconfronteerd worden. We hopen daarom dat we samen met Radiorg deze zaak kunnen bepleiten bij de overheid.

Verder gaf ik ook nog een stand van zaken rond de drie studenten geneeskunde die hun eindwerk maken over de haalbaarheid en wenselijkheid van hielprikscreening naar de ziekten van Duchenne en Pompe. Ook hierover verschenen er reeds enkele artikels in NM. Nu er een aantal medicijnen voor de behandeling van Duchenne aan zitten te komen, is het belang van vroege diagnose immers plots wel erg actueel. De studenten gaan dit voorjaar naar de verschillende NMRC’s om met de professoren te spreken over dit thema  Daarna willen ze ouders en jongemannen met Duchenne bevragen. Als je interesse zou hebben om deel te nemen, mag je dit zeker laten weten (zie 'wie is wie?'-pagina op deze website voor mijn gegevens).

Is stamceltherapie een optie? 

Na mijn uitleg moest ik jammer genoeg vertrekken. Spijtig, want ook Prof. Liesbeth De Waele had nog een interessante voordracht over de (toekomstige) mogelijkheden van stamceltherapie voor Duchenne. Moeilijke materie die zij naar het schijnt toch zeer begrijpelijk kon overbrengen. Piet Wollaert van DPP heeft ons gezegd dat hij nog een verslagje zal opstellen over deze presentatie. Dat zal verschijnen op onze website of in een volgende ledentijdschrift NM. Wens je hiervan op de hoogte gehouden te worden, geef dan even een seintje.

Met de motor voor Duchenne!

Tot slot konden de aanwezigen nog luisteren naar Tom en Caroline. Zij gaan op zoek naar Duchenne tijdens een wereldreis met de motor en vertelden kort over hun plannen. Als je benieuwd bent naar hoe ze dat zoal doen, kan je hun tocht volgen via www.motomorgana.com.

Conclusie

Het was voor de aanwezigen een zware dag, maar de info die ze mochten ontvangen was zeer welkom. De samenwerking tussen Nema en DPP was alweer een succes, waarbij we uiteraard de sprekers niet mogen vergeten die eens te meer belangeloos tijd vrijmaakten voor ons. Als we iets moeten onthouden van deze dag, is het wel dat er momenteel heel veel beweegt voor én achter de schermen. Voor het eerst durf ik voorzichtig hoopvol zijn dat er voor personen met Duchenne en hun naasten binnen enkele jaren weldegelijk zaken écht gaan veranderen. Maar met optimisme alleen koop je natuurlijk niet veel. Je kan er daarom op rekenen dat Nema én DPP België zich keihard blijven inzetten!