Stand van Duchenne onderzoek & verslag Duchenne namiddag

Auteur: Patrik Claes - Verschenen in NM99, pag 44-46

Begin maart organiseerde Duchenne Parent Project (DPP) België i.s.m. Nema een namiddag rond het onderzoek naar de behandeling van de ziekte van Duchenne. Er was vooral aandacht voor de problemen binnen het exon-skipping programma van Prosensa. We vonden dr. Nathalie Goemans bereid om dit verder toe te lichten, en ook Claire Leyten van Prosensa zelf kwam meer uitleg geven.

Tenslotte kwam ook Sandrine Herbelet haar werk toelichten. Zij werkt op het UZGent aan een doctoraat dat zich meer richt op fundamenteel onderzoek naar de rol van calcium in de werking van spiercellen, kennis die van groot belang is voor de ziekte van Duchenne.  Omdat de presentatie van Sandrine Herbelet meer toegespitst was op het inzicht in de werking van spiercellen gaan we hier in dit artikel niet verder op in, wat natuurlijk geen beoordeling inhoudt over de waarde van haar onderzoek.

 

Geslaagde namiddag

Ondanks het prachtige lenteweer daagden er toch zo’n 60-tal mensen op. De lezingen zelf waren zeer interessant en namen ook een aantal onzekerheden weg bij de aanwezigen (zie lager). Na de lezingen kregen de sprekers een bloemetje, en iedereen kon nog genieten van een stukje taart of zelfgebakken cake. Heel wat mensen bleven nog lang na het officiële gedeelte nakaarten. De namiddag mag dus gerust een succes genoemd worden!

 

Drisapersen, een weg met hindernissen

Tijdens de lezing van dr. Goemans kregen we een beeld van de ontwikkeling van drisapersen, de stof die zou moeten werken bij jongens die baat hebben bij het overslaan van exon 51 (“exon–skipping”) van het dystrofine-gen. Hoewel eerdere studies bij een kleine groep patiënten zeer beloftevol waren, kwam uit de resultaten van de grote fase 3 studie (laatste fase vóór het op de markt brengen) dat de stof niet beter zou werken dan placebo. Als gevolg hiervan werd het programma stopgezet om de verworven data nader te bestuderen om een verklaring te zoeken voor het onverwacht ongunstig resultaat. 

Dr. Goemans legde aan de hand van studies rond het natuurlijk verloop van de ziekte van Duchenne echter uit dat de kans groot was dat men voor de fase 3 studie te ruim had geselecteerd uit de kandidaat-deelnemers, waardoor de vermoedelijk wel aanwezige positieve effecten niet meer (goed) meetbaar waren. Zo bleek de leeftijd waarschijnlijk te ruim gekozen (te jonge en te oude deelnemers om respectievelijk al of nog verschil te zien tussen placebo en behandelde groep). Verder waren de jongens die deelnamen in de fase 3 studie gemiddeld gezien reeds in minder goede fysieke conditie bij de start van de trial, wat kan verklaren waarom er geen verschil te zien was tussen behandelde jongens en de placebo groep. De jongens die na de eerste trials verder behandeld werden met drisapersen, vertoonden immers wél een duidelijk verschil in loopvermogen.  Dr. Goemans legde nog uit dat de enige gestandaardiseerde test de 6 minuten looptest is (6MWT), een test die zoals de naam zelf zegt enkel het loopvermogen test.  Of er bv. (nog) een gunstig effect was op de arm- of andere spieren kan met deze test niet vastgesteld worden.  Ook werd er ingegaan op het belang van het testen van de werking van de stof op andere locaties in het lichaam dan waar de stof geïnjecteerd werd.  Ook de duurzaamheid van de werking van de stof moet getest worden (is er een blijvende werking en hoe lang?).

 

Wat nu?

Omdat partner GSK zich heeft teruggetrokken na de negatieve resultaten van de fase 3 studie, heeft Prosensa nu terug alle rechten op drisapersen. Claire Leyten van Prosensa legde uit dat men momenteel een grote studie opzet naar het natuurlijk verloop van de ziekte. Op die manier kan men beter inschatten met welke groep deelnemers het effect van de stof het best kan aangetoond worden. Als de deelnemers immers nog voldoende mobiel zijn, zal het positieve effect van drisapersen misschien niet waarneembaar zijn. Als ze echter al te veel problemen hebben bij het lopen, zal ook geen effect meer meetbaar zijn. Ook is men momenteel de resultaten van  álle klinische studies met drisapersen opnieuw aan het bekijken om zo misschien toch tot sluitende conclusies te komen.

Dé vraag waar iedereen die baat heeft bij het overslaan van exon 51 mee zit is uiteraard of drisapersen nu terug beschikbaar zal komen. En dat niet alleen voor de jongens die reeds deelnamen aan de studies, maar uiteindelijk ook als medicijn. Daarvoor dient Prosensa echter eerst een aantal zaken uit te klaren. Eerst en vooral moet bij patiënten en onderzoekers gepeild worden naar de bereidheid en wens om drisapersen te herstarten. Even belangrijk is echter het vooruitzicht van een acceptabele weg naar registratie voor drisapersen als medicijn. Hoe dan ook moet Prosensa eerst van de  Europese bevoegde instanties toestemming krijgen om de toedieningen voort te zetten. Tenslotte moet Prosensa ook de operationele infrastructuur opzetten om de klinische programma’s verder te zetten zonder GSK (het onderzoek van GSK gebeurde in meer dan 40 gespecialiseerde centra in meer dan 20 landen). Prosensa zei ons dat er zeer binnenkort duidelijkheid zal komen over de mogelijkheid om drisapersen opnieuw te verstrekken aan deelnemers van eerdere studies, en tegelijk wordt er volop onderzocht hoe drisapersen alsnog op de markt kan worden gebracht.

 

Ook mogelijke behandeling voor andere mutaties

We kregen ook nog een overzicht van de andere exon-skipping producten waar Prosensa momenteel aan werkt. Zo is momenteel reeds een fase 1/2 studie afgerond voor het overslaan van exon 44. De resultaten waren positief, en er moet nu werk gemaakt worden van het zoeken naar de optimale dosis. Verder zijn er ook voor exon 45 en 53 klinische trials lopende of gepland in de nabije toekomst. Voor het overslaan van exon 52 en 55 zijn dan weer preklinische onderzoeken aan de gang die mogelijk in de nabije toekomst kunnen uitmonden in klinische trials in patiënten. Maar voor er verder kan gewerkt worden aan al deze studies, moeten eerst de conclusies bekend zijn van het herbekijken van de gegevens van de drisapersen studies. Daar zal van afhangen of het systeem van exon-skipping nu effectief blijkt of niet. Belangrijk om te vermelden is echter dat eerder al op celniveau een verhoogde aanwezigheid van dystrofine kon vastgesteld worden na behandeling met drisapersen. Dat wijst erop dat het principe alvast weldegelijk werkt.

Interessant om nog te vermelden is dat Prosensa ook aan een nieuwe techniek werkt waar ineens een hele reeks exonen mee zou kunnen overgeslagen worden. Men mikt nu op het overslaan van exonen 10-18 en/of 10-30. Dit zou weliswaar een heel wat korter maar wel functioneel eiwit opleveren. Het concept bleek alvast te werken in cellen van patiënten, en er is nu een studie in een diermodel gepland.

 

Prosensa niet de enige hoop

Ondanks de eerder negatieve geluiden die we de afgelopen tijd hoorden over drisapersen, is er dus toch nog goede hoop dat er binnen afzienbare tijd niet enkel voor het overslaan van exon 51, maar ook nog voor andere exonen een medicijn op de markt zal komen.

Verder zijn er ook kandidaat-medicijnen bij andere firma’s in ontwikkeling. Zo heeft ook de firma Sarepta met Eteplirsen een kandidaat-medicijn voor het overslaan van exon 51.  In de zomer van 2013 werden er bemoedigende data bekend gemaakt van hun fase 2b studie. Dit was een studie in een beperkte populatie van 12 jongens, maar ook na twee jaar bleven deze haast volledig stabiel. Uiteraard moeten ook hier eerst deze positieve resultaten bevestigd worden in een grotere fase 3 studie. Sarepta werkt overigens eveneens aan het overslaan van andere exonen.

We mogen ook niet vergeten dat niet iedereen met exon-skipping kan geholpen worden. Gelukkig beweegt er ook heel wat voor deze jongens. Zo loopt er bijvoorbeeld bij de firma PTC Therapeutics een beloftevolle fase 3 studie met de stof Ataluren. Ataluren zou ervoor kunnen zorgen dat een vroegtijdig stopcodon (zgn. non-sense mutatie die ervoor zorgt dat het aangemaakte dystrofine te kort is) toch wordt doorgelezen en normaal dystrofine wordt gevormd. Weliswaar zijn er in deze studie ook problemen met de geselecteerde groep deelnemers aan de studie, waardoor het ook hier moeilijk is om aan te tonen dat de stof goed werkt. Er is echter goede hoop dat dit euvel kan verholpen worden en dat de stof binnen enkele jaren alsnog als medicijn wordt toegelaten op de markt.

Tenslotte is er bv. ook een fase 1 studie van Summit PLC naar hun stof SMT C1100. Deze stof verhoogt de productie van utrofine, een eiwit dat gedeeltelijk de taak van dystrofine zou kunnen  overnemen. Met andere woorden, als deze stof (weliswaar nog in een vroeg stadium van klinisch onderzoek) doeltreffend zou blijken, kan deze potentieel meer patiënten helpen ongeacht hun mutatie. Ook andere firma’s werken aan utrofine-verhogende middelen omdat ze onafhankelijk van de specifieke mutaties in het dystrofine-gen werken.

 

Voorzichtig optimisme op zijn plaats

We mogen echter niet vergeten dat het ontwikkelen en op de markt brengen van geneesmiddelen een proces van jaren is, en dat in élke fase van het klinisch onderzoek een zeer beloftevolle stof toch kan afgevoerd worden wegens negatieve resultaten. Daarom wil ik benadrukken dat we weldegelijk mogen hopen dat er binnen enkele jaren alvast voor bepaalde mutaties een stabiliserende behandeling mogelijk wordt, maar dat we het nodige realisme aan de dag moeten blijven leggen: een behandeling voor alle kinderen met Duchenne blijft weliswaar mogelijk, maar ze is zeker niet voor morgen…

 

Meer informatie

Wie nog meer informatie wenst over de lopende onderzoeken of zich wil verdiepen in de verschillen in behandelingswijze naargelang van het type mutatie kan steeds met mij contact opnemen via patrik.claes@nema.be of telefonisch op het nr. 0473 64 00 55.

Een overzicht van alle lopende klinische trials vind je alvast op volgende website.

Patrik Claes